浅谈药品生产企业对物料购进环节的管理

    《药品生产质量管理规范》(下简称GMP)的实施主要是防止药品生产环节发生差错，确保产品质量。本文谈谈在实施GMP的过程中对物料购进环节加强管理的几点体会。

    首先要充分认识物料采购环节管理的重要性。药用原料、辅料及包装材料质量对成品质量具有重要的影响，甚至起着决定性的作用。一旦物料质量存在隐患，在药品加工环节是不易被发现和消除的。其次要充分认识物料购进环节存在的不可控性。物料进入企业后，按照GMP的要求进行验收、检验、贮存、生产是可以控制差错的；但是，物料在进入药品生产企业之前却存在着很多不可控因素，如上游生产单位对物料质量的管理，运输环节、中间流通环节对物料质量的管理等，这砦因素均非本企业能够控制，这些环节都可能产生质量问题或对物料造成污染。近年来市场上发生的某些药品质量事故和用药安全事故，问题就出在物料购进环节和采集环节。所以尤其要加强对物料购进环节的管理，以确保物料质量万无一失。

1 对物料进行分类管理

    按其对药品质量及安全性的影响程度，可将物料分为A、B、C三类。A类是对药品质量及用药安全有重要影响的物料，如药品组成成分(包括主、辅成分)、工艺辅助剂、直接接触药品的包材，以及虽不直接接触药品但影响药品检验结果及临床应用安全，如化学试剂、标准品、标签、说明书等；B类是对药品质量及安全用药有影响但程度非常有限的物料，如外包材、锅炉用盐等；C类是对药品的质量基本没有影响的物料，如办公用品、燃料等。对于A类物料，应作为重点管理对象，要根据企业的应用经验和历史上易发生的质量问题，有针对性的制定合理的高于国标的质量内控标准，也要对购入、贮存、发放、使用等制定严格的管理制度，以确保其质量。主要技术人员要作为该类物料的客户筛选、审计评估组成员，对其购进渠道、供应商、物料质量进行严格的控管；B类物料可以根据行业标准进行关键项目的控制，制定合理的管理制度与程序，由一般质量人员进行筛选审计评估和控管；对于C类物料，则可以不纳入技术、质量部门的管理范围和审计评估范围。

2 建立合理的供应商筛选管理制度

    对于供应商的选择也应分类管理，与企业已有长期合作关系且产品质量始终稳定的供应商，应作为优选对象，在资质审查符合要求后，直接开展审计评估工作以简化工作程序。对于合作中质量出现过波动的供应商、新发展的供应商、提供新产品的老供应商，其筛选过程应分为初选、检验与稳定性考察、试用、现场考核与审计、总结评价四个步骤。第一步，对供应商的初选。应根据不同的物料制定相应的选择原则，供应商除必须提供企业《营业执照》、《税务登记证》、《组织机构代码证》外，对直接接触药品的包材还应审核《药品包材及容器注册证》；对已纳入药品行业监管范围的原料、辅料还必须提供《药品生产许可证》、《药品GMP证书》、《药品注册证书》；未纳入药品监管范围的则必须取得上级有关部门生产许可证及相应的国家级认证，如化学试剂类及化工类产品应取得化工部颁发的《化工产品生产许可证》，产品质量认证方面应取得ISO系列《质量认证书》等。在资质审查符合要求的前提下，还应考虑其经济规模及所供产品的加工能力。规模和加工能力越大的企业其管理系统也就相对的较为稳定和完善，对产品质量管理比较规范。每个品种选择资质、规模和生产能力符合要求的企业3～4家作为初选合格企业，进入提供样品检验和试用阶段。第二步，检验和试用阶段。主要是要求客户提供2～3批检验及试验用的样品，按要求的标准(内控标准)进行检验，对于主要原料及辅料还应进行小批量生产试验，在检验合格及试验产品主要质量指标经过稳定性考察符合要求的情况下，可列为审计对象到生产现场开展现场审计与质量管理体系评估。第三步，现场考核与审计。在开展审计前应制订合理详细的审计方案，审计方案应根据不同类别的原料有所侧重、突出重点。如药品类必须全面按照GMP要求开展审计与评估；辅料及化工产品类应按照《药用辅料生产管理规范》开展审计；内包材料应按照《药品包装用材料、容器管理办法》(暂行)开展审汁。原料、辅料及内包材类应重点考察生产商对原料、辅料、成品的检验能力，工艺、技术、质量管理能力，企业内部生产经营过程中的差错、污染及交叉污染防止措施，对生产用关键原料、中间体的制造商是否进行现场质量审计，物料购进渠道控管是否严格等；标签类供应商在样稿文字校对、印刷版制备等是否有严格的复核、审查管理制度，以防止内容出现差错，印制场地是否有较好的隔离措施，是否可能造成不同品种的标签相互混入等。方案应尽可能结合物料技术特点全面、细化并用分值评估。现场审计评估人员要分工明确，重点突出。对于关键性、疑问性事项要了解透彻，讨论充分，不留死角，不留模糊点，尽量做到全面准确，以免影响评价结论。第四步，总结评价。在总结与评价阶段要尽量做到客观公正，对无关键项目缺陷的供应商应按其总分值的高低在内部分为甲类和乙类两种，发给不同的《供应商合格证》，采购部门要优先选用甲类。对于有关键项目缺陷的供应商，作为不合格供应商建档管理，不得使用其物料。

3 对供应商及物料实行动态管理

    对供应商及物料在长期供货过程中要实行动态管理，主要有五个方面措施：一是与供应商签订质量保障协议。在物料采购前，必须与供应商签订产品质量保障协议或在经济合同中增加详细的质量保障条款。质量保障协议不仅仅是通常意义上的质量承诺条款，而是在符合国家标准的基础上，结合企业使用要求及以往出现的问题，增加有针对性的质量条款。如在《中国药典》收载的3214种药品中，原料药没有针对不同剂型及给药途径制定不同的物料标准，但实际上不同的剂型和给药途径对物料的要求是有较大差别的，企业要根据自己的要求提高或增加一些质量控制项目作为企业标准，在质量协议中将企业标准作为双方的约定标准执行。另外，对供应商加工环节使用的关键性原料及其来源、工艺辅助剂、工艺路线、技术参数等也可以作硬性约定，对产品应用中出现的安全性问题双方如何界定责任、如何配合解决等作硬性约定。特别是某些植化原料、合成原料、多种成分混合加工产品，质量标准往往不能全面的反应其稳定性和安全性，除根据企业自己的研究成果及使用经验增加或提高某些质量指标对供应商进行约束外，还必须对其工艺路线、溶剂、工艺参数作硬性约束，以确保质量。有了这些协议条款，供应商就不能对生产工艺、处方和产品形式、直接接触药品的包装材料及技术标准随意变更，必须变更时，应按照药品注册管理规定进行研究、验证、申报并获得批准或备案，也应提前告知使用客户，使企业有时间采取必要的应对措施，如考察变更后对制剂质量的影响。某些A类物料还必须提供物料生产企业的发票，不得提供中转商或中转机构的发票，必要时，其运输条件也应约定清楚，以确保物料来源万无一失。二是定期与供应商的技术、质量部门开展交流。通过及时交流，使供应商能够深入了解企业对产品质量的要求，及时解决产品存在的问题，认真遵守技术质量约定。三是重视物料对药品安全性、有效性、稳定性影响的定期分析与评估。由于检验项目的有限性，合格的物料在质量上仍存在着一定差异，因此，物料对产品的安全性、有效性、稳定性影响程度应定期进行统计、分析、评估(如12个月一次)，对物料的质量作更加全面的评价，并载入供应商档案，为进一步选择更加优质的物料提供依据。四是对有问题的供应商采用警告、停用制度。在任何环节发现有影响药品质量的物料，第一次对供应商采用警告方式告知，要求对方将原因及消除质量问题的措施、实施情况以书面形式说清楚；如连续两次出现质量问题则给予停用，对于影响用药安全的问题发现一次即应立即停用。停用后要求对方查明原因，做出处理，其供应商作为不合格对象管理。对于不合格的供应商，在有关问题没有彻底解决之前，不得使用其原料。五是对合格供应商也应实行定期、不定期的再审计评估制度以确定是否继续作为物料供应对象。

4 及时对物料管理制度及技术规范进行补充或修订

    由于技术的进步，政策、法规的更新，市场变化，供应商内部调整等因素影响，对物料质量的有关检验项目及控制指标、工艺技术指标、管理措施等也必须根据需要及时进行修订和补充，确保物料管理的有关技术文件、管理制度符合实际要求，从而对供应商和物料质量进行准确、有效的管理。

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